El daño hepático que provoca el abuso o mal uso de este analgésico podría ser neutralizado con esta nueva diana. Se trata de reducir la toxicidad que provoca el paracetamol, uno de los analgésicos más consumidos en el mundo.
Científicos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona descubrieron cómo combatir tal hepatotoxicidad.
La toxicidad hepática por paracetamol es la causa más común la hepatotoxicidad por fármacos y el principal motivo de fallo hepático fulminante, recuerdan los investigadores en la revista ‘Gastroenterology’, donde se ha publicado el estudio.
“Investigamos la participación de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (STARD1), un transportador de colesterol mitocondrial, en este proceso y la sensibilización con ácido valproico (VPA), que agota el glutatión y estimula la esteroidogénesis”, se lee en la introducción del estadio.
¿Qué es una diana terapéutica?
Una diana terapéutica es una molécula o proteína con una forma específica sobre la que el fármaco actúa. Por ejemplo, los antibióticos “atacan” proteínas concretas que son vitales para las bacterias y no existen en los humanos. La identificación de una diana terapéutica es el primer paso para el desarrollo de un fármaco. Se calcula que hay unas 8 mil dianas que podrían ser base para nuevos fármacos. Algunas se encuentran en exceso (con lo que habría que bloquear su actividad) y otras en defecto (con lo que habría que incrementarla o reemplazarla).
La investigación de Barcelona identificó el papel determinante que desempeña la proteína «mitocondrial STARD1» a la hora de desencadenar los efectos negativos del fármaco, por lo que esa proteína podría ser una nueva diana para reducir esa toxicidad.
El estudio, en el que aparece la investigadora Sandra Torres como primera firmante y que ha sido coordinado por los investigadores Carmen García Ruiz y José Fernández-Checa, describe cómo la inhibición de los mecanismos que permiten la producción de la citada proteína evita el estrés celular que conduce al daño hepático.
Para su trabajo, los investigadores experimentaron por primera vez la combinación de «ácido valproico», un medicamento utilizado como antiepiléptico, con el paracetamol, un fármaco que es seguro en dosis terapéuticas, pero del que existe un consumo creciente.
Los científicos escogieron estos fármacos a partir de los casos registrados de toxicidad hepática por paracetamol en pacientes epilépticos que estaban bajo terapia con ácido valproico.
El experimento se realizó con grupos de ratones, algunos de ellos modificados genéticamente, y que recibían paracetamol o bien paracetamol y ácido valproico.
En ambos casos, la toxicidad por paracetamol descendía notablemente en ratones genéticamente modificados a los que se había suprimido la proteína «STARD1».
Así, la investigación apunta a esa proteína como «una nueva diana» terapéutica para reducir la toxicidad por paracetamol, ya sea por sí solo o en combinación con otros fármacos.
Los científicos observaron además que la población de pacientes que padecen la enfermedad del hígado graso, prevalente en personas que sufren obesidad o diabetes de tipo 2, entre otras, podría ser más sensible a la acción tóxica del paracetamol.
«La STARD1 es una proteína que transporta el colesterol a la membrana de la mitocondria e inhibe el transporte de glutatión, un antioxidante de las células. La proteína es determinante en la acumulación de colesterol en la membrana interna de la mitocondria, lo que limita su defensa antioxidante», explica la investigadora Torres.
Si bien existen publicaciones que relacionan estos casos con el consumo combinado de paracetamol con ácido valproico, no se había comprobado ese vínculo a nivel experimental así como los posibles mecanismos implicados.
«Una mayor inducción de STARD1 en estos pacientes puede ser un motivo de hipersensibilidad al paracetamol y podría constituir una nueva línea de investigación», explica José Fernández-Checa, uno de los codirectores de la publicación.
Otro aspecto destacable del proyecto para analizar la implicación de los hallazgos anteriores a humanos es la realización de otro experimento en ratones con un hígado humanizado. Para ello, han trasplantado a ratones FRGN inmunosuprimidos hepatocitos de hígado humano, los cuales han mostrado también una susceptibilidad a la combinación entre paracetamol y ácido valproico.
