¿Qué pasa si (casi) cada gen afecta (casi) todo?

Tres científicos de Stanford han propuesto una nueva y provocativa forma de pensar acerca de las variantes genéticas y cómo afectan el cuerpo y la salud de las personas.

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En 1999, un grupo de científicos examinó los genomas de alrededor de 150 pares de hermanos en un intento de encontrar genes que están involucrados en el autismo. No lograron nada. Razonaron que esto se debía a que el riesgo de autismo no se rige por un pequeño número de genes poderosos, que su estudio habría descubierto. En su lugar, es probable que se vea afectada por un gran número de genes y que cada uno tiene un efecto pequeño. Tal vez, escribieron, podría haber 15 genes o más.

Dos décadas después, esa cifra parece absurda e ingenuamente baja. Si le dijeras a un genetista moderno que un rasgo complejo -ya sea una característica física como altura o peso, o el riesgo de una enfermedad como el cáncer o la esquizofrenia- era el trabajo de sólo 15 genes, probablemente se reirían. Ahora se piensa que tales rasgos son el trabajo de miles de variantes genéticas, trabajando en concierto. La gran mayoría de ellos tienen sólo efectos diminutos, pero juntos, pueden dar forma dramática a nuestros cuerpos y a nuestra salud. Son débiles individualmente, pero poderosos en masa.

Pero Evan Boyle, Yang Li y Jonathan Pritchard de la Universidad de Stanford creen que este marco no va lo suficientemente lejos.

Observan que los investigadores suelen suponer que esos miles de variantes genéticas de acción débil se agruparán en genes relevantes. Por ejemplo, es de esperar que las variantes asociadas a la altura afecten a los genes que controlan el crecimiento de los huesos. De forma similar, las variantes asociadas con la esquizofrenia podrían afectar a los genes que están implicados en el sistema nervioso. «Ha habido esta noción que para cada gen que está implicado en un rasgo, habría una historia que conecta ese gen con el rasgo,» dice Pritchard. Y piensa que eso es sólo parcialmente cierto.

Sí, dice, habrá «genes básicos» que siguen este patrón. Afectarán los rasgos de maneras que tengan sentido biológico. Pero los genes no funcionan aislados. Se influyen mutuamente en grandes redes, de modo que «si una variante cambia cualquier gen, podría cambiar toda una red genética», dice Boyle. Él cree que estas redes están tan completamente interconectadas que cada gen es sólo unos pocos grados de separación lejos de los demás. Lo que significa que los cambios en, básicamente, cualquier gen se ondularán hacia el interior para afectar a los genes centrales de un rasgo en particular.

El trío de Stanford llama a esto el «modelo omnigénico». En los términos más simples, están diciendo que la mayoría de los genes importan para la mayoría de las cosas.

Más específicamente, significa que todos los genes que se activan en un tipo particular de célula -digamos, una neurona o una célula del músculo cardíaco- están probablemente involucrados en casi todos los rasgos complejos que involucran a esas células. Así, por ejemplo, casi todos los genes que se activan en las neuronas desempeñan algún papel en la definición de la inteligencia de una persona, o riesgo de demencia, o propensión a aprender. Algunos de estos roles pueden ser partes protagonistas. Otros podrían ser simplemente cameos. Pero pocos genes quedarían fuera de la producción por completo.

 

Esto podría explicar por qué la búsqueda de variantes genéticas detrás de rasgos complejos ha sido tan ardua. Por ejemplo, un estudio gigante llamado … er … GIANT miró los genomas de 250.000 personas e identificó 700 variantes que afectan nuestra altura. Como se predijo, cada uno tiene un efecto diminuto, elevando la estatura de una persona por sólo un milímetro. Y colectivamente, explican sólo el 16 por ciento de la variación en alturas que se ve en personas de ascendencia europea. Eso no es mucho, especialmente cuando los científicos estiman que alrededor del 80 por ciento de toda la variación de la altura humana puede ser explicada por factores genéticos. ¿Dónde está esa fracción perdida?

El equipo de Pritchard re-analizó los datos de GIANT y calculó que hay probablemente más de 100.000 variantes que afectan nuestra altura, y la mayoría de ellas cambian sólo un séptimo de milímetro. Son tan minúsculos en sus efectos que es difícil diferenciarlos del ruido estadístico, por lo que los genetistas típicamente los ignoran. Y sin embargo, el equipo de Pritchard señaló que muchas de estas señales débiles aparecieron de forma consistente en diferentes estudios, lo que sugiere que son resultados reales. Y puesto que estas variantes se distribuyen uniformemente en todo el genoma, que implican una «fracción sustancial de todos los genes», dice Pritchard.

El equipo encontró más pruebas para su modelo omnigénico analizando otros grandes estudios genéticos de artritis reumatoide, esquizofrenia y enfermedad de Crohn. Muchas de las variantes identificadas por estos estudios parecen relevantes para la enfermedad en cuestión. Por ejemplo, algunas de las variantes de la esquizofrenia afectan a los genes implicados en el sistema nervioso. Pero sobre todo, las variantes afectan a los genes que no convierten en historias convincentes, y que hacen cosas bastante genéricas. Según el modelo omnigénico, están contribuyendo solamente al riesgo de la enfermedad en maneras incidentales, rippling a través a los genes de la base más relevantes. «Es el único modelo que puedo inventar para que todos los datos encajen», dice Pritchard.

«Pritchard es un investigador muy perspicaz, que mira más allá de lo que la mayoría de la gente hace», dice Aravinda Chakravarti, un genetista de la John Hopkins Medicine. «¿Creo que todo esto es correcto? No, pero es muy convincente. Es una hipótesis seria que tenemos que probar o refutar. »

Si Pritchard tiene razón, tiene grandes implicaciones para la genética como un campo. Los genetistas están llevando a cabo búsquedas cada vez mayores y más caras para identificar las variantes detrás de todo tipo de rasgos y enfermedades, con la esperanza específica de que sus resultados les dirán algo biológicamente interesante. Podrían mostrarnos más acerca de cómo nuestros cuerpos se desarrollan, por ejemplo, o apuntan a nuevos enfoques para el tratamiento de la enfermedad. Pero si Pritchard tiene razón, entonces la mayoría de las variantes no proporcionarán tales pistas porque ejercen su influencia de manera incidental.

Ponlo de esta manera: El Atlántico es producido por todos los que trabajamos aquí, pero nuestras vidas también se ven afectadas por todas las personas que encontramos: amigos, compañeros de habitación, socios, taxistas, transeúntes, etc. Lo que ocurre en el Atlántico, incluso en pequeñas maneras, todas esas personas periféricas aparecerían en la lista. Pero casi ninguno de ellos le diría mucho acerca de cómo hacemos el periodismo. Son importantes, pero también no es realmente relevante. Pritchard piensa que lo mismo es cierto para nuestros genes. Y si ese es el caso, dice, «no está claro para mí que aumentar el tamaño de su estudio va a ayudar mucho».

La alternativa, dice, es mapear las redes de genes que operan dentro de diferentes células. Una vez que los conozcamos, estaremos mejor situados para entender los resultados de los próximos mega-estudios. «Es un problema muy duro», dice Boyle. «Históricamente, incluso la comprensión del papel de un gen en una enfermedad se ha considerado un gran éxito. Ahora tenemos que entender de alguna manera cómo combinaciones de aparentemente cientos o miles de genes trabajan juntos de maneras muy complicadas. Está más allá de nuestra capacidad actual. »

Hay, sin embargo, proyectos que están tratando de hacer exactamente eso. «Estoy muy entusiasmado de tratar de entender si estas ideas de red son correctas», dice Pritchard. «Creo que nos está diciendo algo profundo acerca de cómo funcionan nuestras células».

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