En enero de 2016, un grupo de científicos informó de un avance importante en la comprensión de las causas de la esquizofrenia. El motivo: la publicación del primer estudio, verificado con rigor, del componente biológico que provoca cualquier trastorno psiquiátrico.
Millones en todo el mundo han sido diagnosticados con esquizofrenia, una enfermedad que se caracteriza por ocasionar delirios y alucinaciones. Los medicamentos disponibles para el tratamiento mitigan algunos de sus síntomas, pero no combaten la causa que los provoca.
De acuerdo con los expertos, el hallazgo —que se publicó en la revista especializada Nature— no servirá para conseguir un tratamiento a corto plazo. Tampoco hará que las pruebas, ya existentes y que permiten conocer el riesgo que tiene una persona concreta de enfermarse, vayan a estar disponibles para el público general.
Pero los resultados ofrecen a los científicos el rastro biológico de un trastorno antiguo que ha confundido a la ciencia moderna durante generaciones. El hallazgo también ayuda a explicar otras cuestiones como por qué el trastorno muchas veces se manifiesta en la adolescencia o en los primeros años de la juventud.
Los investigadores reconstruyeron los pasos mediante los cuales los genes incrementan el riesgo de que una persona desarrolle esquizofrenia. Descubrieron que ese riesgo está vinculado a un proceso natural llamado poda sináptica, por la cual el cerebro durante su proceso de maduración elimina conexiones débiles o innecesarias entre neuronas.
Durante la adolescencia y los primeros años de la juventud esta actividad tiene lugar principalmente en la corteza prefrontal, la sección del cerebro donde se encuentran el pensamiento y la capacidad de planear. El nuevo estudio sugiere que las personas portadoras de genes que aceleran o intensifican esa poda tienen un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia que las que no los tienen.
Algunos investigadores ya sospechaban que esa poda tenía algún defecto en la gente que desarrolla esquizofrenia.
El estudio, a cargo de un equipo de la Harvard Medical School, el Boston Children’s Hospital y el Broad Institute, un centro de investigación que se alió con Harvard y el Massachusetts Institute of Technology, se trata de investigación biomédica del más alto nivel. El primer paso que dieron fue concentrarse en una región del genoma humano, el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) que había sido vinculado con la esquizofrenia en estudios genéticos previos. En una gráfica de barras —llamada horizonte de Manhattan porque luce igual que un grupo de rascacielos— el CMH es la barra más alta.
“El CMH es el Freedom Tower” de Manhattan, dijo Eric S. Lander, director del Broad Institute. “La pregunta era: ‘¿Qué hay ahí?’”.
Se trata de una zona desconocida en la parte ya conocida del genoma humano por contener genes que facilitan la respuesta inmune del organismo. Por ejemplo, marca las bacterias invasoras para destruirlas. Esta propiedad ha permitido especular con que la esquizofrenia podría ser un tipo de problema autoinmune en el que el cuerpo ataca a sus propias células.
Steven McCarroll de Harvard y Beth Stevens del Boston Children’s Hospital y Harvard trabajan en conjunto para entender la poda sináptica, por la cual el cerebro durante su proceso de maduración elimina conexiones débiles o innecesarias entre neuronas. Credit Kayana Szymczak para The New York Times
Pero el equipo de investigación, encabezado por Steven McCarroll, profesor asociado de Genética en Harvard, y Aswin Sekar, uno de sus alumnos, descubrió otra cosa. Con ayuda de métodos estadísticos, el equipo descubrió que la posición del CMH contenía cuatro variantes comunes de un gen llamado C4 y que dichas variantes producían dos tipos de proteínas, la C4-A y la C4-B.
El equipo analizó los genomas de más de 64.000 personas y descubrió que las que padecen esquizofrenia eran más propensas a tener formas hiperactivas de C4-A en comparación con los sujetos de control. “La proteína C4-A parecía ser el gen con el riesgo de esquizofrenia, pero teníamos que estar seguros”, dijo McCarroll.
Los investigadores recurrieron a Beth Stevens, profesora asistente de Neurología en el Boston Children’s Hospital y en Harvard, autora de un estudio de 2007 que demuestra que los productos de los genes del CMH participaban en la poda sináptica en los cerebros con desarrollo normal. Pero ¿cuál es la significación exacta de la proteína C4? Resultó ser muy importante: los ratones que carecían de los genes que producían C4 mostraban claros signos de que sus podas sinápticas se habían salido de control, según los descubrimientos del laboratorio de Stevens.
Stevens afirmó en una entrevista que en su conjunto “las pruebas demuestran fehacientemente que la producción excesiva de C4-A conduce a una poda inadecuada durante esta fase crítica del desarrollo”.
La conclusión de los autores del estudio señala de manera específica que demasiada C4-A podría significar una poda excesiva. Y que esa poda excesiva explicaría no solo las capas prefrontales más delgadas en la esquizofrenia, sino también la razón por la cual el trastorno se presenta con mayor frecuencia durante la adolescencia o poco después de cumplir veinte años. “El hallazgo conecta todos estos puntos, todas estas observaciones aisladas en relación con la esquizofrenia y tiene sentido”, dijo McCarroll.
Ser portador de una variante del gen que facilita la poda agresiva es razón suficiente para desarrollar esquizofrenia. Pero hay muchos más factores en juego. Tener dicha variante, estima McCarroll, aumentaría el riesgo de una persona cerca de un 25 por ciento por encima de la tasa base de esquizofrenia de 1 por ciento, es decir, a 1.25 por ciento. Esto no justifica las pruebas entre la población en general, incluso si otras investigaciones confirmaran los nuevos hallazgos y aclararan la función de otros genes asociados.
No obstante, la ecuación cambia cuando se trata de jóvenes que tienen un riesgo muy elevado de desarrollar el trastorno porque presentan síntomas tempranos como una repentina disminución de la agudeza mental y la memoria, o incluso “voces” internas que parecen reales. Este periodo podría durar hasta más de un año y con frecuencia no conduce a la esquizofrenia en estado avanzado. Los investigadores esperan que el perfil genético de riesgo, una vez desarrollado por completo, tenga como resultado el descubrimiento de biomarcadores que podrían ayudar a confirmar un diagnóstico en estas personas.
El desarrollo de un medicamento que disminuya o module la poda supone otro tipo de desafío. Si algo demuestra el nuevo estudio es que la poda sináptica es un proceso delicado y exquisitamente programado que escapa a nuestra comprensión. El equipo aún no sabe, por ejemplo, por qué la proteína C4-A hace que haya una tasa o tipo distinto de poda que la proteína C4-B. Los medicamentos que alteren ese sistema serían una propuesta arriesgada, según expertos y autores.
