Un paciente de 86 años de edad llega con una horrible lesión en el pie. Está gravemente infectado, lo cual no es una sorpresa, dada su diabetes tipo 2 crónica no tratada. Lo que es sorprendente es que meropenem, un antibiótico de amplio espectro y vancomicina, conocido como el antibiótico de último recurso, no tienen absolutamente ningún efecto.
Los doctores saben que algo malo está pasando. Pero, incluso esperando lo peor, los resultados de la prueba los sorprenden. El pie del hombre está infectado con no una, sino tres bacterias diferentes: Staphylococcus aureus , Acinetobacter baumannii y Acinetobacter lwoffii . Cada uno es resistente a múltiples medicamentos. El hospital, ubicado en Brasil, simplemente no tiene los recursos para manejar la situación. El paciente es transferido a un hospital más grande, pero ya se le ha hecho suficiente daño al pie como para necesitar amputación.
Esta historia real, reportada en 2012, es una de muchas. También estaba la mujer de 57 años de edad, en Washington, DC, cuya insuficiencia cardíaca fue causada por una bacteria resistente a la penicilina. 2 O la mujer que murió en cuarentena después de ser ingresada en un hospital de Nevada con una infección resistente a todos los antibióticos a los que el hospital tenía acceso. 3
Se estima que 2 millones de estadounidenses están infectados con microbios resistentes a los antibióticos cada año y, de estos, alrededor de 23,000 mueren. 4 Los humanos han sabido cómo matar bacterias desde antes del comienzo de la civilización. Entonces, ¿por qué matar bacterias en pacientes que resisten los esfuerzos combinados de la ciencia moderna?
LOSprimeros pasos para la terapia con antibióticos fueron realizados por el cirujano británico Joseph Lister en 1867. 5 Lister notó que muchos de sus pacientes quirúrgicos requerían amputaciones o morían poco después de sus procedimientos. Muchos lo atribuyeron a la influencia de «miasmas» (aire nocivo, «malo») u oxígeno en la herida abierta.
Lister tenía una teoría diferente. Había estado siguiendo el trabajo del microbiólogo francés Louis Pasteur, quien había demostrado que el deterioro de los alimentos no se debía al oxígeno, sino a organismos pequeños y microscópicos. Lister hipotetizó que estos mismos organismos eran responsables de los terribles resultados de sus pacientes. Pasteur le había dado tres opciones para evitar este resultado: filtrar los organismos, cocinarlos hasta la muerte o matarlos con un químico. Las dos primeras opciones podrían descartarse inmediatamente, pero la tercera resultó intrigante.
¿Sería posible hacer una bala mágica química que mataría bacterias pero no células humanas?
Lister, siendo un científico curioso y erudito, había oído hablar recientemente del uso de la creosota, o destilado de alquitrán de hulla, para evitar que las ataduras del ferrocarril se pudran. Intuyendo que estos mismos microorganismos problemáticos tenían la culpa, decidió probar un componente del destilado de alquitrán de hulla, ácido carbólico, para tratar las heridas de sus pacientes. Los resultados iniciales fueron sorprendentes: los pacientes con fracturas compuestas, que casi universalmente requerían amputación, ahora podían recuperarse por completo con las extremidades intactas.
Lo que Lister había encontrado fue el primer antiséptico médico, no un antibiótico. El ácido carbólico también era venenoso para los humanos, por lo que solo podía aplicarse con moderación a las heridas. Paul Ehrlich, un prolífico y brillante científico alemán, quería hacerlo mejor. Estaba fascinado con el viejo cuento popular del Freischütz, un tirador que hizo un trato con el diablo para recibir seis balas mágicas que golpearían un objetivo y evitarían todo lo que pudiera interponerse en su camino. ¿Sería posible hacer una bala mágica química que mataría bacterias pero no células humanas?
Los antecedentes de Ehrlich estaban en la histología, particularmente en muestras de tinción para ver bajo el microscopio. Ehrlich descubrió que ciertas moléculas de tinte mancharían algunas células pero no otras, buscando sus objetivos como las míticas balas mágicas. Ehrlich teorizó que las moléculas de tinte correctas podrían realizar su sueño de un antibiótico selectivo.
Finalmente, en 1909, la idea de Ehrlich se logró en arsfenamina, un colorante a base de arsénico capaz de matar las bacterias sífilis sin matar al paciente. Sin embargo, la arsfenamina fue realmente efectiva contra la sífilis. Investigadores del sector de Bayer del conglomerado alemán, IG Farben, se preguntaron si este mismo enfoque podría conducir a un antibiótico para un uso más amplio. Los químicos Josef Klarer y Fritz Miestzsch sintetizaron miles de tintes que se probaron en ratones de laboratorio infectados por Gerhard Domagk. Después de innumerables fracasos, un tinte, prontosil, tuvo éxito y produjo el primer antibiótico verdaderamente versátil.
Mientras que el equipo de Bayer asumió que la hipótesis del tinte de Ehrlich era la razón de la efectividad del prontosil, la investigación posterior demostró que no tiene nada que ver con su capacidad para teñir las células.
Entonces, ¿qué hace que un antibiótico marque?
ESrelativamente fácil encontrar nuevos antisépticos, que pueden matar a los microbios en la piel y la superficie de los tejidos. Pero los antisépticos producen terribles antibióticos: los productos químicos que rompen una parte esencial de una célula bacteriana normalmente romperán la misma parte de las células humanas. Afortunadamente, a veces hay partes bacterianas que no se encuentran en los humanos, o si lo son, son muy diferentes. Esta es la clave de la función antibiótica: explotar el hecho de que las bacterias son similares a las células humanas sin ser idénticas.
En el siglo o más desde que se encontró el primer antibiótico, descubrimos una pequeña biblioteca de características específicas de bacterias para interrumpir. 6 El antibiótico sulfanilamida, por ejemplo, se dirige a una parte de la vida bacteriana que no existe en humanos. Los folatos como la vitamina B9 son esenciales para la síntesis de ADN en todos los organismos. Los humanos los obtienen al comer frutas y verduras, pero las bacterias tienen que crearlos desde cero a través de procesos extraños a las células humanas. Al igual que otras sulfas, la sulfanilamida tapona una enzima en una vía de un proceso, deteniendo la síntesis de ADN bacteriano sin tener efectos sobre el metabolismo humano.
La penicilina, descubierta fortuitamente por Alexander Fleming en 1928, y otros antibióticos betalactámicos (como el meropenem) también se dirigen a una parte de las bacterias que las células humanas no tienen: la pared celular. Las células bacterianas se parecen mucho a una carne asada mullida que se mantiene unida por una cuerda de carnicero. Cuando se elimina el hilo de carnicero -la pared celular-, las células bacterianas literalmente explotan.
Las bacterias construyen sus paredes celulares de manera similar a como las personas construyen vallas. Después de colocar algunos postes de cerca, los soportes horizontales y las tablas se unen con el equivalente de una pistola de clavos. Lo que hace la penicilina es atascar la pistola de clavos de la bacteria, impidiendo que se conecte cualquiera de los postes en su pared celular. Los antibióticos glucopéptidos como la vancomicina, por otro lado, envuelven los postes de la valla de la pared celular como una manta gruesa a prueba de balas. La pistola de clavos sigue funcionando, pero ninguno de los clavos puede entrar en el poste de la cerca.
Estos son los casos ideales. Las otras clases principales de antibióticos tienen como objetivo partes de la vida bacteriana que son más similares a los mecanismos en las células humanas, pero aún lo suficientemente diferentes como para permitirles ser objetivo. Estas diferencias pueden ser muy sutiles, con la caminata activa una línea fina entre ser antibióticos selectivos y antisépticos.
Muchos medicamentos se dirigen a la fabricación de proteínas, por ejemplo. Los antibióticos pueden evitar que el ADN apretado sea desempaquetado y leído, atascar el proceso de transcripción del ARN o cerrar la fábrica molecular que transforma el ARN molecular en proteínas. En cada caso, el proceso equivalente en una célula humana es realizado por enzimas que tienen formas diferentes y no tienen los mismos asideros que los antibióticos necesitan para hacer su trabajo. Sin embargo, sería un problema si lo hicieran, ya que detener cualquiera de estas actividades es tan letal para las células humanas como para las bacterias.
También está la defensa: las bacterias tienen una tendencia a contraatacar. Una defensa simple es simplemente patear los antibióticos antes de que puedan causar daño. Al igual que la bomba de sumidero elimina constantemente el agua de un sótano para evitar que se inunde, las bombas de efusión bacterianas eliminan constantemente los antibióticos para evitar que hagan su trabajo. Una bomba de eflujo podría proporcionar resistencia a múltiples fármacos al reconocer y eliminar varios tipos diferentes de antibióticos, lo que hace que este sea un mecanismo de resistencia difícil de manejar.
Las bacterias también pueden producir nuevas proteínas que rompen y desarman los antibióticos antes de que puedan actuar. Quizás el ejemplo más conocido de esta estrategia es la fabricación bacteriana de penicilinasa, una nueva enzima cuya única función es romper la molécula de penicilina cargada por resorte antes de que pueda engomillar la maquinaria que produce las paredes celulares. Estos tipos de proteínas son bastante específicas para un tipo de antibiótico y no suelen dar resistencia a otras clases. Una forma en que hemos podido vencer este mecanismo de resistencia es empaquetar el antibiótico original con uno nuevo para la nueva enzima.
Los productos químicos que rompen una parte esencial de una célula bacteriana generalmente romperán la misma parte de las células humanas.
Another defense bacteria have is to make proteins that fit antibiotics with molecular straightjackets, preventing them from grabbing onto their targets and rendering them helpless bystanders. These enzymes work by attaching chemical groups known as phosphoryl, acetyl, nucleotidyl, glycosyl, or hydroxyl to key parts of the antibiotics, blocking them from interacting with the part of the bacteria they’re supposed to disable. These enzymes are usually selective for members of one antibiotic family, so, again, cross resistance is often not a problem.
Tal vez el método más obvio y confuso de las bacterias de resistencia tiene a su disposición es simplemente cambiar el objetivo de un antibiótico tanto que ya no lo reconoce. Este método de resistencia es muy común, y hay muchas maneras de lograrlo. Por ejemplo, simplemente cambiando el extremo de los postes de la pared celular del aminoácido D-alanina al D-lactato, un ajuste muy pequeño, hace que los antibióticos aminoglucósidos como la vancomicina sean completamente inútiles. Una vez que el objetivo ha cambiado, es imposible golpearlo con la misma bala mágica.
En principio, la respuesta a este tipo de resistencia es simplemente encontrar una nueva bala mágica. Pero muchos antibióticos provienen de los propios microorganismos, donde la lucha por la supervivencia ha obligado a una especie a fabricar armas para vencer a sus competidores. La forma en que estos microorganismos suelen producir antibióticos no es muy flexible: son muy buenos para hacer una llave específica pero tienen problemas para ajustarla si deja de encajar en el bloqueo del objetivo. También descubrimos muchos de los antibióticos obvios derivados de la naturaleza y nos estamos quedando sin fruto. Todos menos uno (ceftarolina) de los antibióticos de amplio espectro que usamos hoy en día se descubrieron hace más de una década, y casi la mitad se encontraron en la «Edad de Oro» entre 1950 y 1960. 7
Hay muchos otros enfoques. Uno que está atrayendo mucha atención es la búsqueda de antibióticos crípticos, lo que implica obligar a las bacterias a fabricar moléculas que generalmente no producen. 8El jurado todavía está deliberando sobre si este enfoque funcionará. Nuestra mejor opción hoy en día es recurrir a la química orgánica, que nos ha proporcionado exquisitas herramientas para sintonizar moléculas de maneras inimaginables. 9 Linezolid, un antibiótico que evita que el ribosoma establezca las bases para nuevas proteínas, fue inventado desde cero por los seres humanos utilizando las técnicas de la química orgánica. También podemos utilizar la química orgánica para modificar los antibióticos que descubrimos en la naturaleza. La compañía Tetraphase, por ejemplo, está trabajando para ajustar tetraciclinas para adaptarse a una variedad de bloqueos bacterianos resistentes.
Lo único que no podemos hacer es rendirnos, porque las bacterias nunca lo harán. Los productos farmacéuticos han gastado miles de millones en la búsqueda de nuevos antibióticos, aunque muchos se dieron por vencidos después de encontrar nada más que el fracaso. 10 Esto es peligroso. Tenemos que entender que la búsqueda será lenta y difícil. Pasé toda mi carrera diseñando mejores herramientas de química orgánica para hacer que las moléculas como los antibióticos sean más rápidas, pero incluso con estos nuevos inventos, el proceso no es fácil. La resistencia a los antibióticos es una carrera armamentista en la que los humanos están empezando a quedarse atrás. A menos que queramos perder, tenemos que hacer más ahora. Todas nuestras vidas dependen de eso.
Julian G. West es químico y escritor en Pasadena, California. Actualmente es becario postdoctoral en el Instituto de Tecnología de California. Síguelo en Twitter @pushingarrows .
